G.R. Rutteman
Sectie Oncologie, Veterinair Specialistisch Centrum “De Wagenrenk”, Keijenbergseweg 18, 6705 BN Wageningen
Inleiding
Weinig tumorziekten worden zo vaak over het hoofd gezien en kennen zoveel variatie als mastcel tumoren bij de hond en kat.
Ter illustratie:
Twee honden komen bij de dierenarts met een weke onderhuidse zwelling, die lijkt op een lipoom (vetgezwel). Bij de eerste hond, blijft de dikte over vele jaren onveranderd of kent slechts geringe toename. Bij de tweede hond, evenwel, kunnen vroeger of later nieuwe zwellingen ontstaan en kunnen de eerste of latere ze zwellingen gaan ontsteken, gaan zweren, en kan er vergroting van de lymfeklieren kan optreden. Zelfs verspreiding (metastasering) naar milt of lever (zelden de longen) kan plaats vinden. Complicaties in de vorm van braken of diarree en soms bloedarmoede kunnen het gevolg zijn. Bij beide honden kan er sprake zijn van een mastocytoom (afgekort: MCT). Een MCT is dus een tumor die in alle gevallen als capabel voor maligne gedrag beschouwd moet worden, maar dit soms niet of pas zeer laat vertoont. Verwisseling qua beeld met lipoom komt veelvuldig voor.
Mastcellen zijn afkomstig van primitieve voorlopers van bloedvormende cellen dan wel van niet uitgerijpt bindweefsel. Mastcellen zijn aanwezig in de huid, in slijmvlies van het maagdarm-kanaal en de ademwegen, in beenmerg, milt en lever. Ze spelen een rol bij de afweer, en wel bij het op gang brengen van ontstekingsreacties, zoals die na een insectenbeet. Een hinderlijke rol spelen ze bij overgevoeligheidsziekten, zoals astma.
Onder de microscoop zijn de cellen met speciale kleuringen te herkennen volgeladen als ze zijn met donker-paarse korrels. Deze korrels bevatten de stoffen (bijvoorbeeld histamine en heparine) die ontstekingsreacties op gang brengen door prikkels van buiten. Dergelijke ontstekingsreacties kunnen ook optreden als tumoreuze mastcellen spontaan stuk gaan. Dit kan leiden tot reacties elders in het lichaam, zoals braken en/of diarree. Ook benauwdheid kan het gevolg zijn, zeer zelden door groei van uitzaaiingen in de long, veelal doordat een de genoemde stoffen een prikkel kunnen zijn tot samentrekken van spieren in de luchtwegen en tot toename van slijmvorming aldaar.
Ontstaan en voorkomen
Er is wel gedacht aan een verband tussen chronische ontstekingen van de huid en het ontstaan van MCT. Een continue prikkeltoestand zou het optreden dan kunnen bevorderen. Daarnaast is bij een deel van de MCTs is een mutatie van een gen (genaamd c-kit) gevonden, waardoor dit gen hyperactief wordt en tot ontregelde groei leidt van cellen met deze afwijking.
MCTs vormen de in aantal belangrijkste huidtumor bij de hond, en zijn nummer twee bij de kat. De leeftijd van optreden is zeer variabel, met een enkele maal optreden beneden 6 maanden (die soms spontaan kunnen verdwijnen), en een piek rond 9 jaar.
De Boxer, Bulldog, Boston terriër, Bullterriërs, en Retrievers (met name de Labrador en de Golden) zijn meer of minder gepredisponeerd. Verreweg de meeste MCTs ontstaan in de huid, maar ze kunnen ook optreden in milt, lever, maag of darm, en de voorste luchtwegen (palatum = verhemelte, farynx = keel, larynx = strot). Bij zeker een kwart van de honden en katten met MCT ontwikkelen zich na verwijdering van de eerste MCT vroeger of later nieuwe haarden. Deze nieuwe haarden kunnen een teken zijn van uitzaaiing, vooral indien gevonden in een zelfde gebied, en zeker indien er tumorhaarden ontstaan in lymfeklier of buikorganen. Maar in meerderheid zal het om nieuwe primaire tumoren gaan, wanneer er nieuwe MCTs optreden elders en verspreid over het lichaam in de huid. Elke patiënt met MCT moet derhalve na behandeling van de eerste tumor goed gecontroleerd worden.
Bedrieglijk is het fenomeen dat soms gezien wordt bij MCTs, waarbij een onschuldig ogende zwelling gaat jeuken en ontsteken, en enkele dagen later lijkt weg te trekken (in de Engelse literatuur genoemd het teken van Darier (= Darier’s sign). Dit kan optreden als gevolg van het vrijkomen van ontstekingsfactoren, zoals eerder genoemd.
Diagnostiek
In principe kan elke gezwel – en zeker die in de huid -, een MCT zijn. Om deze mogelijkheid te onderzoeken, is veelal celonderzoek (cytologie) van een naaldbiopt afdoende. De dierenarts neemt met een klein naaldje een hoeveelheid cellen af, die worden uitgestreken op een glaasje. Na droging, fixatie en kleuring, kan de cytoloog in meer dan 90% van MCTs komen tot de juiste diagnose. Een enkele maal – bij verlies van typische kenmerken zoals de paarsige korreling – kan het nodig zijn een weefselbiopt te nemen voor histologisch onderzoek.
Bij het in kaart brengen van het type tumor en de uitbreiding, zal naast het hierboven genoemde onderzoek de huid in totaal nagevoeld moeten worden, en lymfeklieren in het stroomgebied moeten worden beoordeeld. Bij een reële inschatting op het bestaan van zichtbare metastasen elders, zal ook een echografisch onderzoek van de buik (met name gericht op lymfeklieren, de milt en de lever), uitgevoerd dienen te worden. Bij het vermoeden van afwijkingen in lymfeklieren of de buik, zal ook daarvan een cytologisch onderzoek van een naaldbiopt on overweging genomen moeten worden. Soms is de uitslag daarvan moeilijk te plaatsen: het vinden van enkele mastcellen in een uitstrijkje, hoeft geen bewijs te zijn van metastasering: in al deze organen kunnen normaal ook een beperkt aantal mastcellen voorkomen. Figuurlijk gesproken: er is wit, er is zwart, en er is een groot aantal tinten grijs.
Röntgenonderzoek van de borst (thorax) kan beperkt blijven tot dieren met tumor-uitbreiding aan de voorzijde van het lichaam, in het bijzonder indien lymfeklieren in dat deel van het lichaam betrokken zijn. Of in die zeldzame gevallen, dat er sprake is van benauwdheid.
Tenslotte zal bloedonderzoek gedaan worden ter controle van lever- en nierfunctie, en soms van bloedcellen en stolling.
Samengevat: bij het lichamelijk onderzoek legt de dierenarts allereerst de klinische gegevens vast: de grootte van de tumor en de fixatie, aantal en plaats van de tumoren (samengenomen onder de term T van ‘Tumor’), de eventuele betrokkenheid van de regionale lymfeklier (term: N van ‘Node’) en het bestaan van eventuele metastasen (term M). Deze TNM-classificatie vóóraf aan een eventuele operatie is belangrijk bij het bepalen van de behandelbaarheid, met chirurgie, radiotherapie, en/of gebruik van medicijnen. In het verlengde hiervan, geeft de TNM-classificatie een voorspelling – tot op zekere hoogte – van de prognose, dus van het gedrag volgend op de behandeling.
Ten tweede stelt de dierenarts vast of de hond hinder ondervindt van complicaties, veroorzaakt door het vrijkomen van ontstekingsfactoren uit de tumor: zoals eerder genoemd, kan dit braken of diarree betreffen, maar ook kortademigheid, beide veroorzaakt door het vrijkomen van histamine. (Zo nodig kunnen deze complicaties bestreden worden door een medicijn dat dit effect van histamine blokkeert, zoals zitac). Een andere complicatie kan zijn een verhoogde bloedingsneiging, met name in de directe omgeving van de tumor. Dit is uiteraard een lastige complicatie bij een geplande operatie. Deze verhoogde bloedingsneiging kan voorkomen als gevolg van vrijkomen van heparine. De TNM classificatie wordt aangevuld met de letter A indien er geen algemene ziekteverschijnselen op conto van de tumor aanwezig zijn, en van de letter B indien deze wel aanwezig zijn. Ook dit heeft invloed op de behandelbaarheid en de prognose.
Bij dieren waarbij metastase-ontwikkeling plaats vindt, zal veelal als eerste de regionale lymfeknoop worden aangetast. Bij andere dieren is verspreiding van de tumor zichtbaar in de vorm van tumorhaarden in de directe omgeving van de primaire tumor, satellieten genoemd. Vervolgens kan verspreiding van de tumor optreden naar lymfeknopen op afstand, de milt en/of de lever (zelden de longen). In enkele gevallen kan de tumor zich uitbreiden tot het beenmerg of bloed (mastcel-leukemie). Bij de kat wordt mastcel-leukemie vaker gezien (zie verder).
Golden retriever met uitbraak van mastocytoom 2 jaar nadat eigenaar 2 ‘onnozele’bultjes had gevoeld.
Histologie
Bij het vinden van houvast, hoe de prognose is, kan ook histologisch (weefsel-) onderzoek van de tumor helpen.
Indien de hond of kat wordt geopereerd, zal de patholoog het type tumor kunnen bevestigen en kunnen beoordelen of het sneevlak vrij van tumor is. Wanneer het laatste niet het geval is, neemt de kans op lokale hergroei toe, alhoewel waarschijnlijk in minder dan de helft van dergelijke gevallen, wonderlijk genoeg.
Een tweede kenmerk waarop de patholoog de MCT kan beoordelen, is de histologische graad van maligniteit. Deze gradering wordt vastgesteld op basis van het groeipatroon, de differentiatie (mate waarin de cellen overeenkomen dan wel afwijken van normale mastcellen), en de delingsactiviteit. Onderscheiden worden graad 1 (goed gedifferentiëerd), graad 2 (matig gedifferentiëerd) en graad 3 (slecht gedifferentiëerd). Een hogere gradering is bij de hond verbonden met een toegenomen kans op kwaadaardig gedrag, met name van de kans op lokaal ernstige weefselinfiltratie en ulceratie (zweervorming), en op metastase-ontwikkeling. Deze gradering berust wel op een subjectief oordeel, en de resultaten tussen pathologen kunnen sterk uiteenlopen, Absolute voorspellingen over het verband tussen gradering en prognose kunnen niet worden gemaakt, en gradering alleen kan niet worden beschouwd als een betrouwbare basis voor de planning van de behandeling in individuele gevallen. Voor grotere groepen honden met een MCT geeft de gradering wel de kans waarin metastasering zal optreden: metastasering is zeldzaam voor honden met een graad 1 MCT, en kan optreden bij 5-30% van graad 2 tumoren, en wel tot 70% bij honden met een graad 3 tumor. De gradering is gekoppeld aan de kans op agressief gedrag (en dus de prognose) zowel na chirurgie, als ook na bestraling en chemotherapie. Bij katten is er een andere relatie tussen de kans op metastasering en de histologische classificatie (zie verder).
Aanvullende kleuringen: de laatste jaren wordt op laboratoria geprobeerd nog wat beter en objectiever de prognose te bepalen (zie ook verder). Hiertoe worden kleuringen toegepast die de delingsactiviteit benaderen (Ki-67 kleuring) stofwisselingsactiviteit in de kern van tumorcellen (AgNOR) en het kleuringspatroon voor eerder genoemd kankergen (c-kit). Opgeteld verbeteren die het stellen van prognose, met name voor groepen, minder precies voor individueel dier.
Bij de kat komen twee types MCT voor. Histologisch onderzoek kan (I) een relatief benige (goedaardige) ‘histiocytaire’ vorm aantonen, gelokaliseerd in de huid van met name jongere katten, welke zelfs spontaan kunnen verdwijnen. Siamese katten lijken gepredisponeerd voor dit – minder vaak voorkomend – type MCT. De meerderheid van de cellen van een dergelijke MCT lijken op histiocyten die de korrels (granula) in de cel missen. Een tweede vorm is (II) de ‘mastocytaire’, met cellen vergelijkbaar met die in MCT van de hond. Deze – meer frequente – vorm ziet men bij oudere katten, met de piek rond 10 jaar. Ze treden op in (A) de huid of (B) viscera (inwendige organen: milt, maag-darm kanaal) De histologische classificatie van de ‘mastocytaire’ vorm van het feline MCT is gebaseerd op groei patroon en cellulaire differentiatie en heeft prognostische waarde. Onderscheidt wordt gemaakt tussen een compact subtype met goed gedifferentieerde mastcellen in omschreven diktes (de meest voorkomende huidvorm) en een diffuus type van meer anaplastische (=afwijkende) cellen, die vaak diffuus infiltreren in de omgeving. Dit diffuse ‘ mastocytaire’ subtype MCT komt relatief infrequent voor in de huid (=cutis), maar heeft wel een toegenomen risico op verspreiding naar lymfklieren en viscera (ingewanden). Als een meer algemene plaats worden deze MCTs in de milt, lever en/of maagdarm kanaal gezien (met soms metastasen naar de huid: opletten dus). Deze viscerale vorm betrekt ook van het beenmerg erbij met als resultaat mastcel leukemie in rond 40% van de gevallen. Onbehandelde katten kunnen er snel door komen te overlijden. Opmerkelijk genoeg is verwijdering van de milt en het toedienen van prednisolon bij veel dieren in staat om nog een lange tijd van leven (zonder klachten) te bereiken.
Prognostische factoren
Geen enkel factor zal voor een individueel dier precies kunnen voorspellen hoe het gedrag van de tumor is en de uitkomst van de behandeling. Bij de uitkomst moet onderscheid gemaakt worden tussen werkelijke lokale recidief, regionale metastasevorming, hetzij in de directe omgeving van de primaire MCT (satellietgroei genoemd) en in de regionale lymfeklier (nodaal), dan wel metastasering op afstand, tegenover de vorming van nieuwe primaire tumoren, maar overlap in symptomen maakt dit onderscheid soms onmogelijk.
Toch heeft de klinische stagering (volgens de TNM-classificatie) welke ook weer verband heeft met de histologische gradering, invloed op de prognose. Een stageringsysteem van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit het jaar 1980 lijkt achterhaald, en een wijziging is voorgesteld (zie verder). Bij het oude systeem werd de aanwezigheid van meerdere huid-diktes ongunstiger beschouwd dan de aanwezigheid van metastasen in de lymfeklier, en recent onderzoek heeft laten zien dat het omgekeerde het geval is. Wel blijft de mate van infiltratieve groei en ulceratie, en regionale metastasering verbonden met een verhoogde kans op metastasering op afstand; is dat laatste eenmaal het geval (genaamd: aanwezigheid van macrometastasen), dan geeft dit een groot risico op dood door tumor op korte termijn.
Klinische stagering van MCT in de huid bij de hond: voorgestelde wijziging
Locatie van de tumor
De locatie van de tumor heeft mogelijk ook invloed op de prognose. Als eerste, omdat de plaats de mogelijkheid van radicale chirurgie (= volledige verwijdering) kan beïnvloeden. Deze mogelijkheid zal groter zijn bij een MCT op de romp, dan één op de poot.
Ten tweede, er zijn enkele locaties waar een primair MCT kan voorkomen, die met een groter dan gemiddelde agressiviteit verbonden zijn. Aanwijzingen zijn er dat dit het geval is bij een MCT op de snuit (neus, lippen) en misschien ook op het preputium De locatie op het scrotum, de lies, of het perineum (gebied onder de staart) werd vroeger ook beschouwd als relatief ongunstig, maar recente publicaties konden dit niet bevestigen. De viscerale vorm van de ziekte brengt een relatief slechte prognose met zich mee, alhoewel dit bij katten minder sterk het geval lijkt te zijn, mits adequaat behandeld (zie eerder).
Andere prognostische factoren
Naast de histologische gradering van maligniteit, kan worden gekeken naar andere factoren, die verband houden met de mate van agressief gedrag. Bij histologisch onderzoek kan ook een kleuring worden uitgevoerd op elementen in de kern van mastcellen die zilver binden. Deze kernstructuren worden om deze reden “argyrophylic nucleolar organizer regions” (AgNORs) genoemd, en het aantal per kern is gekoppeld met de groeisnelheid. Ook andere zogenaamde ‘proliferatie-markers’ hebben mogelijk invloed op het gedrag en de prognose. De aanwezigheid van een mutatie in het gen ‘c-Kit’ in MCTs ontregelt de groei van cellen, en is via deze koppeling ook gerelateerd aan een agressiever gedrag.
Bij de kat wordt de prognose in hoge mate bepaald door het histologisch subtype en groeiwijze (zoals eerder genoemd) , door de klinische stage (beide factoren met onderlinge invloed op elkaar) en minder door het aantal haarden. Ook hier geldt evenwel dat het bestaan van satellieten een ongunstig teken is, evenals de aanwezigheid van tientallen haarden verspreid over het lichaam, zoals een enkele maal gezien.
Therapie
Radicale chirurgie houdt in dat de primaire huidtumor (eventueel samen met een aangetaste regionale lymfeklier) in zijn geheel is verwijderd. Hoe groter de marges om de primaire tumor – met zo nodig ook verwijdering van aangrenzende spieren indien de tumor daar dicht op zit of aan gefixeerd is -, des te groter is de kans dat de tumor echt radicaal is verwijderd. Meestal (maar niet altijd) zal dat het geval zijn bij een marge van 3 cm, in ongeveer 3/4 van alle MCTs is dit al het geval bij een marge van 2 cm.
De kans dat er nieuwe primaire MCTs ontstaan hangt samen met het aantal MCTs dat tot dat moment zijn opgetreden: hoe meer, hoe groter de kans. De verdere prognose betreft de kans op lokaal recidief of recidief op afstand (metastasen). Wordt deze kans groot geacht, mede op grond van de eerder genoemde prognostische factoren zoals grootte van de tumor en de histologische maligniteitsgraad, dan kunnen aanvullende behandelingen in overweging worden genomen, zoals radiotherapie (bestraling) of chemotherapie.
Radiotherapie kan worden overwogen indien de kans op een lokaal recidief hoog wordt geschat: dit betreft met name tumoren met groei tot in het sneevlak na de operatie Als eerder genoemd, is de kans op een lokaal recidief dan ongeveer 30%.
Externe radiotherapie bereikt het meest indien toegepast, door toediening van vele fracties (15-20x, dagelijks 1x over een duur van 3-4 weken, met een totale stralingsdosis van 40-45 Gray). Dit kan bij een gelokaliseerd MCT – vermits niet te volumineus (< 4 cm) – in ongeveer 50% van de gevallen een goed resultaat geven voor een periode > 1 jaar. Indien deze radiotherapie wordt gebruikt als hulp volgend op niet-radicale chirurgie (wanner het sneevlak niet tumorvrij is) dan zijn goede resultaten beschreven in > 80% van de gevallen bij de hond met MCT van een graad I of II. Graad III wordt meestal gekozen voor medicinale behandeling.
Chemotherapie (CT) kan worden overwogen bij betrokkenheid van regionale lymfeklieren, hetwelk veelal is gekoppeld aan de aanwezigheid van (micro)metastasen op afstand. Evenzo, kan de optie van CT worden overwogen bij graad 3 tumoren, en bij MCTs in locaties die als ongunstig worden gezien en in aanwezigheid van andere voor de prognose ongunstige factoren (zie eerder). Toch is er verbazend weinig goede informatie aanwezig met betrekking tot de reactie (“response rate”) van MCTs op CT.
Prednisolon als orale medicatie gaf slechts een complete respons bij 1/21 honden. Lomustine (of CCNU) leverde ook slechts 1 complete response op en 17 partiële, in 19 honden met MCTs, met een mediane response duur van 77 dagen. Toediening van Lomustine is verbonden aan een aanmerkelijke toxiciteit.
Combinatie CT gaf in een beperkt aantal studies in 23-33% van de honden met MCT een complete response. Deze combinaties bestonden uit een toediening van vincristine, cyclofosfamide, hydroxyurea en prednisolon, of uit vinblastine en prednisolon. Wanneer een dergelijke complete response werd bereikt binnen de eerste maand van de CT, kon deze ook lang voortduren.
De aanwezigheid van macro-metastasen (aantoonbaar met bijvoorbeeld echografie) lijkt de kans op een goede respons op CT te verkleinen.
Gedeïoniseerd water. Het gebruik van injecties met gedeïoniseerd water, hetzij in de tumor zelf, of in de operatiewond ten tijde van de operatie van een MCT, lijkt niet effectief, na aanvankelijk gunstige berichten. Zelfs een nadelige invloed wordt niet voor onmogelijk gehouden.
Innovatieve therapieën. In ongeveer 30% van de MCTs komt een mutatie van het gen c-kit voor, met als gevolg ontregelde groei. Er zijn nu een tweetal nieuwe medicijnen geregistreerd, (masivet en palladia) behoren tot de tyrosine kinase remmers (TRK inhibitors). Deze stoffen remmen de activiteit van dit c-kit gen (en mogelijk meer groeifactor-receptoren) en kunnen zodoende de groei van MCTs met een dergelijke mutatie kunnen remmen. In tumoren zonder deze c-kit mutatie kon dit effect tot voor kort niet duidelijk worden aangetoond, en het gebruik van dit nieuwe middel dient dan in principe voorbehouden te worden tot honden met MCTs met deze mutatie. Een deel van de dieren met deze stoffen behandeld ontwikkelen, soms onvoorziene, bijwerkingen.
Symptomatische therapie
Naast op de tumor gericht therapeutische maatregelen, kunnen honden en katten baat hebben bij een symptomatische behandeling ter bestrijding van de gevolgen van lokale (ontstekings-) veranderingen en van paraneoplastische symptomen,
Zo kunnen corticosteroiden zoals prednisolon de complicatie van een ontsteking bij een MCT verminderen. Histamine-antagonisten zoals zitac kunnen helpen maagdarmsymptomen of respiratoire klachten te verhoeden of te verminderen.
Te allen tijde moet men zich realiseren bij de behandeling van mastocytomen, hoe groot de variatie in het biologisch gedrag kan zijn, en dat een vaststelling van alle elementen die kunnen helpen bij het vaststellen van de prognose, meegewogen dienen te worden bij het opstellen van een behandelplan.
