Het ontstaan van kanker

Oorzaken en gevolgen van kwaadaardige tumoren (kanker) bij dieren

Dr. G.R. Rutteman

De essentie van kanker

Een kwaadaardige tumor of kanker wordt gekenmerkt door de groei van cellen die schade aanrichten. Deze schade komt door ingroei en vernieling van normaal weefsel, en in sommige gevallen ook door de vorming van uitzaaiingen. De grens tussen ‘goedaardig’ en ‘kwaadaardig’ is niet absoluut: vroeger werd een tumor pas als kwaadaardig beschouwt, als deze uitzaaiingen produceerde. De laatste jaren worden ook tumoren die aanzienlijke schade aanrichten op de plek waar ze ontstaan (ter plaatste van de primaire tumor), eveneens als kwaadaardig gezien, ook als er geen uitzaaiingen optreden. Een bijzondere vorm van schade kan voorkomen bij sommige tumoren, die stoffen (hormonen, groeifactoren, remmende factoren) uitscheiden, terwijl de oorspronkelijke normale cellen dat niet of nauwelijks doen. Op afstand van de primaire tumor of de uitzaaiingen ervan, kunnen deze stoffen de functie van vitale organen benadelen. Zo kan bij lymfeklierkanker (maligne lymfoom) en bij kanker van de anaalzak (anaalzak-carcinoom) in sommige gevallen (20-50%) toename van de uitscheiding van hormonen plaats vinden, die de calcium-huishouding verstoren. Er ontstaat dan een verhoging van de calcium bloedspiegel, en dit benadeelt de nierfunctie, maar ook de functie van spieren. Dit laatste kan spierzwakte bij het lopen veroorzaken, maar kan ook leiden tot problemen in de functie van spieren die transport door het maagdarm-systeem verzorgen. Misselijkheid (verlies van eetlust, braken) – door dat de nieren minder vocht vasthouden -, veel drinken en plassen zijn het gevolg. Weer andere stoffen kunnen bloedarmoede veroorzaken, of vermagering, en nog andere leiden tot een tekort aan bloedsuiker. Deze verschillende factoren kunnen een grote variatie aan symptomen doen ontstaan, die worden samengevat onder de term ‘paraneoplastische symptomen’ (letterlijk: symptomen ontstaan naast de nieuwvorming).

Het ontstaan van kanker = carcinogenese

Voordat een kanker tot ontwikkeling komt, is er in de cellen altijd sprake van schade aan het erfelijk materiaal (de genen, bestaande uit DNA, en welke liggen op chromosomen). Dergelijke DNA-schade (mutatie = verandering) kan worden veroorzaakt door invloeden van buiten, zoals door UV-straling, röntgenstraling, rook, sommige virussen, maar kan ook spontaan voorkomen. In het laatste geval wordt bij een celdeling een fout gemaakt bij de verdubbeling van het DNA. Er ontstaat een spontane mutatie. Zie het als een weeffout in een groot tapijt. Cellen hebben wel een bewakingssysteem, dat dergelijke mutaties kan ontdekken: vervolgens worden dergelijke mutaties meestal – maar niet altijd – gerepareerd. Soms blijven ze onopgemerkt voor de in de cel aanwezige ‘bewakingscamera’s’. Als een dergelijke mutatie dan ook nog de werking van een gen betreft dat kritisch is voor de celgroei, is het risico groot dat de cel ontspoort en – via een opstapeling van verdere mutaties – zich tot tumorcel ontwikkelt.

De meeste mutaties ontstaan in lichaamscellen van een individu na de geboorte, spontaan of door factoren van buiten veroorzaakt. Denk bijvoorbeeld aan de gevolgen voor mensen en – niet te vergeten – dieren, van blootstelling aan radio-activiteit, na een ongeluk met een kerncentrale, zoals die in Tsjernobyl in 1986. Mensen en dieren in de omgeving werden blootgesteld aan hoge dosis radioactiviteit en daardoor steeg het risico op kanker. Een andere bron van radio-activiteit is het vrijkomen van een radio-actief gas, Radon, uit gesteente. Dit gas kan zich ophopen in gebouwen, vooral als de ventilatie niet goed is, en – zonder dat we daar verder veel aan kunnen doen – een oorzaak worden van longkanker. In Nederland speelt dat een stuk minder dan in een land als Zweden: wij wonen op zand of klei, en de Zweden vaak op een rotsbodem, die meer radon vrijgeeft.

Een geheel andere factor die het risico op kanker kan beïnvloeden, betreft het gebruik van bepaalde medicijnen. Toediening van de ‘pil’ of ‘prikpil’ bij katten en honden om de krolsheid / loopsheid te voorkomen, vergroten het risico op melkkliertumoren: bij de hond is dit met name een toename van het aantal goedaardige tumoren, bij de kat ook dat van kwaadaardige tumoren. Ook afwijkingen in de hormoonhuishouding, zoals wanneer de normale cyclus van activiteit van de eierstok sterk verandert ten opzichte van de normale voortplantingscyclus, kunnen dramatische effecten produceren. Bekend is dat bij konijnen, wanneer de voedster apart is gehuisvest, en nooit drachtig wordt. Dergelijke voedsters krijgen, door overproductie van oestrogenen, vaak een kwaadaardige tumor van de baarmoeder (uterus-carcinoom).

Ook voeding is een belangrijke factor – maar vaak onbegrepen – bij het ontstaan van kanker. Zo is bij de mens gebleken dat een hoog vezelgehalte remmend werkt bij het ontstaan van dikke-darm-kanker (colon-carcinoom). Afbraakproducten van rood vlees maar ook die van vet, kunnen binnen de darm, maar ook na transport elders in het lichaam, cellen zodanig beschadigen dat het risico op kanker ervan toeneemt. Zo wordt er argwanend gekeken naar 2 stoffen die ontstaan na omzetting van het aminozuur argine (afkomstig uit met name spiereiwit) met onheilspellende namen als putrescine en cadaverine. Zowel de hoeveelheden als het type vlees – met name rood spiervlees – en dierlijk vet leken in een eerdere studie de kans te verhogen op de ontwikkeling van melkkliertumoren bij de hond te verhogen. Anti-oxidanten, zoals sommige vitamines (C en E), kunnen dit effect waarschijnlijk afremmen. Dit onderzoeksgebied is complex, en wordt geplaagd door verhalen die meer op fictie berusten dan op harde feiten. Wij zullen ons verder richten op beter te achterhalen factoren, en wel die welke samen hangen met erfelijkheid.

Overerving van de aanleg op kanker De tumoren die het gevolg zijn van schade van buiten, of van spontaan ontstane fouten in het DNA, kunnen worden beschouwd als gevolg ‘domme pech’. Af en toe ontstaan mutaties in kiemcellen bij een individu. Als dit individu, mens of dier, zich gaat voortplanten, zal hij of zij aan de nazaten de helft van de chromosomen leveren, voorzien van deze fout. De andere helft komt van een partner, en meestal zonder deze fout. In díe zeldzame gevallen dat van beide ouders een zelfde fout gen geërfd wordt, zal dat effect hebben op de nakomeling. Wanneer het een gen betreft verantwoordelijk voor de aanmaak van pigment (huid, haren, netvlies van de ogen) dan zal de nakomeling als albino geboren worden, en kwetsbaar zijn voor schade van zonnestralen. Betreft het een mutatie in een gen dat belangrijk is voor celgroei of orgaanontwikkeling, dan kan de ontwikkeling van de nakomelingen al tijdens de zwangerschap spaak lopen, en kan dit leiden tot abortus / sterfte. Toch is er een groot risico verbonden aan een kiemcelmutatie op een chromosoom afkomstig van één van beide ouders, ook als de chromosomen van de andere ouder foutloos zijn . Hoe komt dit? Tijdens de groei van mens en dier, vinden er duizenden en duizenden celdelingen plaats. En de kans dat er ergens weer een vergelijkbare ‘weeffout’ wordt gemaakt’ in één van de gevormde dochtercellen is bijna 100%. En dan komt er trammelant: zo’n cel is dus dubbelfout, en kent een groot risico zich tot tumorcel te ontwikkelen. Bij de mens wordt geschat dat zo’n 5-10% van alle tumoren op een erfelijke aanleg berust, door een mutatie in een kiemcel, die bij de helft van de nakomelingen terecht komt. Bij de hond zou dat percentage bij sommige rassen wel eens een stuk hoger kunnen zijn.

Dit heeft te maken met gebeurtenissen in het – soms verre – verleden: met regelmaat is er al in vroeger tijden sprake geweest van het ontstaan van kiemcelmutaties, in een voorouder van nu rondlopende honden. Tumoren zullen er zelden het gevolg van zijn geweest, want deze voorouders werden niet oud. In de huidige tijd worden honden aanmerkelijk ouder. Deze factor alléén zou leiden tot een beperkt percentage dieren dat een tumor krijgt, als gevolg van een erfelijke aanleg. Een werkelijk probleem ontstaat pas, als een dier – behept met een verkeerd gen – duchtig de kans heeft gekregen om zich voort te planten. Dit geldt met name de reu, die in potentie de meeste nakomelingen kan krijgen, vergeleken met de teef. Frequent gebruik van een beperkt aantal reuen voor de fok levert altijd gevaren op, en is soms terug te voeren op een ‘flessenhals’ in de populatie-opbouw. Een ras-populatie maakt zo’n flessenhals mee, als door oorzaken als oorlog of ziekte het aantal dieren instort, en bij het weder opbouwen gebruik wordt gemaakt van, bijvoorbeeld, 5-8 reuen: hierna is er een grote kans op het optreden van ras-gebonden ziekten. Dat kan zijn een hartziekte of oogaandoening, maar soms is dat kanker.

Bij verscheidene hondenrassen komt kanker meer voor dan bij de ‘gemiddelde’ hond. Vaak betreft dit één type kanker. Soms betreft het meer typen kanker. Zo heeft de Duitse Herder een verhoogde kans op het krijgen van een kwaadaardige tumor van bloedvaatjes (hemangiosarcoom). Daarentegen is de Boxer, maar zijn ook de Golden- en Labrador Retriever relatief gevoelig voor het krijgen van een scala aan bindweefseltumoren (sarcomen), maar ook van tumoren van bepaalde afweercellen zoals die van mastcellen (gevolg: mastocytomen) en lymfkliercellen (gevolg: maligne lymfoom). Bij de Flatcoated Retriever en de Berner Sennenhond zijn andere afweercellen vaker geraakt: dieren van deze 2 rassen (en in mindere mate de Rottweiler) hebben een fors risico op het krijgen van een kwaadaardige tumor van opruimcellen, genaamd histiocytaire sarcomen. Een bijzondere vorm van dit histiocytair sarcoom (HS) blijkt bij de eerste symptomen al in meer organen (milt, lever, longen, etcetera) aanwezig te zijn, en wordt dan ook wel maligne histiocytose (MH) genoemd. De eerste voorzichtige veronderstellingen op basis van tot nog toe uitgevoerd onderzoek, suggereren dat de genetische basis bij de Berner Sennenhond wel eens dezelfde zou kunnen zijn als bij de Rottweiler, en verschilt van de basis bij de Flatcoated Retriever. Als deze veronderstelling klopt, dan hebben we te maken met een aanleg ontstaan in een ver verleden. Een vroege voorouder werd hiermee opgezadeld, die een bijdrage leverde aan de later ontstane Berner Sennenhond en de Rottweiler. Het tijdstip zal honderden jaren geleden zijn. Opmerkelijk is, dat waar de kans op één tumor toenement, de kans op een ander kan afnemen. Deens onderzoek liet zien dat Berner Sennenhonden minder kans maken op het krijgen van melkklierkanker, toch één van de meest voorkomende tumoren bij de vrouwelijke hond. Aan onderzoek om de genen te detecteren die dit verschil in risico verklaren worden ook vanuit De Wagenrenk belangrijke bijdragen geleverd. Een overzicht met de belangrijkste tumoren en de ras-gebonden aanleg vindt U hieronder. Let wel, per werelddeel of land kan dit weer verschillen, en het overzicht is niet volledig, maar geeft wel de trend aan.

Predispositie voor tumoren bij verschillende rassen

Verklaring bij tabel 2: *chemodectoma: tumor van cellen die de zuurstofspanning meten in het bloed #de toename van de kans op bepaald type(s) kanker kan per regio verschillen. Greyhounds in Nederland lijken niet een duidelijke toename te kennen van osteosarcoom, die wel wordt genoemd bij dieren in de USA en mogelijk ook Spanje. Ook de Golden Retriever zou dit risico in de USA meer kennen dan in Nederland

Wat zijn kenmerken bij een tumorziekte, die de kans vergroten dat er een erfelijke, overdraagbare achtergrond bestaat: (1) jongere leeftijd van optreden dan gemiddeld, (2) relatief hoge agressiviteit, (3) meer leden in de familie die een dergelijke tumor ontwikkelen en (4) meer tumoren van het zelfde of een verwant type bij één en dezelfde patiënt.

Aanpak van het onderzoek

Met hulp van rasverenigingen en dierenartsen, en door samenwerking van binnen- en buitenlandse universiteiten en onderzoeksinstituten, wordt hard gewerkt aan het achterhalen van de (mogelijke) erfelijke achtergrond van een aantal tumorziekten. Voor een aantal tumoren (zoals HS/MH bij de Berner Sennenhonden) beginnen er genen in beeld te komen. Van andere tumoren worden de komende jaren doorbraken verwacht. Op het moment van schrijven (najaar 2014) is er nog geen betrouwbare gentest voor ouderdieren, met uitzondering van de test voor nierkanker bij de Duitse Herder. Op het moment dat er testen bijkomen, zal dat breed aandacht krijgen.

Van groot belang is dat gegevens uit de normale patiëntenzorg (diagnose / behandeling) voortkomen, zonder verdere belasting van het getroffen dier. Meer en meer rasverenigingen gaan er toe over om leden aan te sporen centraal informatie op te slaan over (ernstige) ziekten en sterfteoorzaken van de betreffende dieren. Dit kan nuttig zijn om eventuele toename, of optreden binnen een familie, zichtbaar te maken. Vaak gaat dit samen met verzamelen en opslaan van DNA uit bloed. Als een bij een ras als (vermoedelijk) erfelijke ziekte zich voordoet, is het uitermate belangrijk dat de juiste diagnose is gesteld, minimaal op basis van celonderzoek (cytologie) maar vaak is weefselonderzoek nodig, en dan vaak nog met immuunkleuringen om de precieze oorzaak vast te stellen. Voor dier-patiënten is dit veelal wel, maar niet altijd van belang, maar voor het erfelijkheidsonderzoek en daarmee voor verbetering van de gezondheid van het ras, des te meer!

(c) G.R. Rutteman, 2010, 2015)